國內(nèi)首發(fā)！這一“小眾”檢測指標(biāo)，真的打開了脂肪肝檢測“黑匣子”
2024-12-05
近年來，隨著醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的生物標(biāo)志物被應(yīng)用于疾病的早期診斷和治療監(jiān)測。在代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）領(lǐng)域，CK18（細(xì)胞角蛋白18）作為一種重要的蛋白標(biāo)志物，展現(xiàn)出了巨大的潛力。它不僅在疾病的早期診斷中發(fā)揮關(guān)鍵作用，還能夠在疾病治療過程中提供動態(tài)監(jiān)測，幫助醫(yī)生優(yōu)化臨床治療方案。
MASLD疾病譜包括單純性脂肪肝（MAFL）、脂肪性肝炎（MASH）及其相關(guān)纖維化和肝硬化。隨著肥胖和2型糖尿?。═2DM）的流行，全球MASLD患病率和發(fā)病率不斷增高。據(jù)報道，全球MASLD的發(fā)病率約20-35%，其中約10-30%的患者患有MASH。
隨著時間的推移，約有40%的MASH患者纖維化程度會不斷加重，其速度約為每十年進(jìn)展1個階段。MASH患者罹患肝細(xì)胞癌的幾率明顯高于普通人群，其年發(fā)病率是MASLD的12倍（5.77 vs. 0.44人/1000人）。長期研究表明，與普通人群相比，MASH患者的總體死亡率和肝臟相關(guān)死亡率更高。由此，MASH已成為我國日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題。
肝細(xì)胞炎癥是MASH的突出特征之一，主要是由于細(xì)胞凋亡導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。目前，實(shí)驗(yàn)室常用來評價肝臟炎癥的是以ALT為核心的肝功能指標(biāo)，但多項(xiàng)研究表明：ALT正常并不代表肝組織沒有炎癥。約13.2-44.4%的肝臟有明顯壞死性炎癥的患者，其ALT未見升高。究其原因，在慢性肝炎時，肝臟受損部位絕大部分位于肝細(xì)胞膜，線粒體基本上保持完整，轉(zhuǎn)氨酶僅輕度上升或正常。此外，ALT檢測結(jié)果受年齡、性別、晝夜節(jié)律、進(jìn)食、飲酒、運(yùn)動、藥物等因素影響。因此，在評估肝臟炎癥時，不能僅依賴ALT水平，還需要結(jié)合其他臨床指標(biāo)和檢查結(jié)果綜合判斷。
《2012年美國實(shí)踐指南：非酒精性脂肪性肝病診療簡介》：血清/血漿M30診斷NASH的AUROC為0.82，并顯示M65與M30具有相似的診斷效能。
《2016年歐洲肝病學(xué)會、歐洲糖尿病學(xué)會和歐洲肥胖學(xué)會臨床實(shí)踐指南：非酒精性脂肪性肝病》指出，臨床、生化或影像學(xué)檢查不能區(qū)分NASH和脂肪變性。細(xì)胞死亡或凋亡過程中產(chǎn)生的CK18片段，對于診斷NASH有一定的準(zhǔn)確性（敏感性66%、特異性82%）。
《脂肪性肝病診療規(guī)范化專家建議》、《非酒精性脂肪肝肝病防治指南2018版》也都明確了，對于脂肪性肝病患者，CK18可評估肝臟炎癥程度，并且合并Met S、T2DM、血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶和（或）CK18持續(xù)增高的NAFLD患者是NASH的高危人群?！?/span>
CK18概述
CK18是肝細(xì)胞及其他上皮細(xì)胞主要的細(xì)胞骨架蛋白，其可以作為細(xì)胞壞死信號，由死亡的細(xì)胞釋放入血清，穩(wěn)定性和特異性較好。
血清中存在兩種形式的CK18，即總CK18蛋白(CK18-M65)和半胱氨酸裂解的CK18片段(CK18-M30)。CK18-M65被用來評估總肝細(xì)胞死亡，而CK18-M30用于特異性評估肝細(xì)胞凋亡。
?作為MASH診斷的標(biāo)志物
CK18是肝細(xì)胞中的一種結(jié)構(gòu)蛋白，其主要作用是維持肝細(xì)胞的穩(wěn)定性。在肝臟受到損傷時，CK18通過肝細(xì)胞的凋亡或壞死進(jìn)入血液循環(huán)。因此，CK18的水平變化可以作為肝臟損傷的敏感指示，尤其是對于MASH這種以肝細(xì)胞損傷為特征的疾病。CK18的檢測可以幫助醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)疾病，提供有力的診斷依據(jù)。
研究表明，CK18在MASH患者中常常表現(xiàn)出顯著的升高，并且這種升高與肝臟的炎癥程度、脂肪沉積以及纖維化的進(jìn)展密切相關(guān)。通過血液中CK18水平的監(jiān)測，醫(yī)生可以較為準(zhǔn)確地評估MASH的嚴(yán)重性，從而為患者制定更合適的治療方案。
與健康人相比，MASLD患者血清CK18含量顯著升高；與單純性脂肪變性和邊緣診斷患者相比，MASH患者血清CK18含量顯著升高。MASH患者血液中CK-18片段顯著增加，CK18是MASH的獨(dú)立預(yù)測因子[1]。
?在MASH治療中具有動態(tài)監(jiān)測作用
在MASH的治療方面，近年來出現(xiàn)了重要的進(jìn)展。2024年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了Resmetirom作為治療MASH的藥物，標(biāo)志著MASH治療領(lǐng)域的一次重大突破。Resmetirom是一種口服、肝臟導(dǎo)向、甲狀腺激素受體β選擇性激動劑，用于治療伴有肝纖維化的MASH。
研究表明，在使用Resmetirom治療的患者中，CK18水平出現(xiàn)了明顯下降。CK18作為肝細(xì)胞損傷的敏感標(biāo)志物，其下降反映了肝臟炎癥和細(xì)胞損傷的減輕，這一變化為醫(yī)生提供了有力的證據(jù)，表明Resmetirom在改善MASH患者肝臟狀況方面具有良好的治療效果。此外，CK18的下降也有助于實(shí)時監(jiān)測藥物治療的動態(tài)變化，使得醫(yī)生能夠精準(zhǔn)評估患者對Resmetirom的反應(yīng)，及時調(diào)整治療方案。
在接受Resmetirom不同劑量的治療組中，CK18的下降幅度顯著高于傳統(tǒng)肝功能標(biāo)志物[2]
以上研究結(jié)果顯示，CK18的水平變化可以反映MASH的發(fā)生和嚴(yán)重程度的評估，并且提示治療的有效性，整體表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)肝酶指標(biāo)。
熱景生物新品-CK18
熱景生物新品-CK18（化學(xué)發(fā)光法國內(nèi)第一證）采用先進(jìn)的化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)，具備極高的靈敏度和特異性，能夠準(zhǔn)確檢測血清中的CK18-M30和CK18-M65水平。
此外，該產(chǎn)品操作簡便、穩(wěn)定性好、檢測速度快，適用于不同級別的實(shí)驗(yàn)室。這些優(yōu)勢使得熱景生物的CK18檢測產(chǎn)品作為脂肪肝門診的重要檢測指標(biāo)在健康管理學(xué)術(shù)大會上引發(fā)了專家的廣泛關(guān)注和高度評價。
CK18-M30/M65檢測為MASH的篩查和診斷貢獻(xiàn)了一種簡單易行的方法，為脂肪肝門診、健康體檢中心、內(nèi)分泌科等管理MASH及合并糖尿病患者的健康狀況提供了重要參考，同時可以補(bǔ)充ALT對慢性炎癥檢測的不足，揭開脂肪肝炎癥的神秘“面紗”。
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【參考文獻(xiàn)】[1] Feldstein A E, Wieckowska A, Lopez A R, et al. Cytokeratin‐18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study[J]. Hepatology, 2009, 50(4): 1072-1078.
[2] Harrison S A, Taub R, Neff G W, et al. Resmetirom for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Nature medicine, 2023, 29(11): 2919-2928.
